Nachdem der Vampir Angel (David Boreanaz) sich von Buffy getrennt hat, zieht er von Sunnydale nach Los Angeles. Grundannahme der Serie ist, dass Los Angeles so voll von merkwürdigen Figuren ist, dass eine lebhafte Subgesellschaft aus Vampiren, Dämonen, Geistern und ähnlichen Geschöpfen nicht weiter auffällt. Früher als "Angelus" auf der Seite des Bösen, ist Angel heute ein guter Vampir und hilft Menschen mit seiner Agentur Angel Investigations, um damit seine früheren Sünden auszugleichen. Neben Dämonen und anderen Vampiren bekommt Angel es immer wieder mit den Leuten von der Anwaltskanzlei Wolfram & Hart zu tun, die sich finsterer Mächte für ihre Machenschaften bedient und auch schon mal Vampire als Klienten hat. Unterstützt wird er von Cordelia Chase (Charisma Carpenter), die er noch aus Sunnydale kennt, und ihrem Freund, dem Halbdämonen Allen Francis Doyle (Glenn Quinn). Er opfert sein Leben später der Erhaltung seiner Rasse. Zu dieser Zeit kommt der freie Dämonenjäger Wesley Wyndham Pryce (Alexis Denisof) neu in die Stadt und schließt sich Angel an. Beide kennen sich ebenfalls schon aus Sunnydale, wo Wesley kurzzeitig als Wächter aufgetaucht war, später aber aus dem Rat der Wächter ausgeschlossen wurde. Vor dem Vampirjäger Charles Gunn (J. August Richards) muss Angel anfangs flüchten, später verbünden sich beide und kämpfen gemeinsam für das Gute. Das Hauptquartier von Angel Investigations befindet sich in einem alten Hotel. In der zweiten Staffel begegnet Angel und seiner Truppe Lorne (Andy Hallet), ein grüner Dämon, der den Karaoke-Club "Caritas" betreibt und die Aura von Menschen wie von Dämonen lesen kann, wenn sie singen. Lorne ist zunächst nur als "der Gastgeber" bekannt, wird aber im Lauf der Serie von einer regelmäßigen Nebenfigur zu einem festen Bestandteil der Truppe.

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