Die Handlung der Serie Borgia spielt im Jahre 1492 und setzt dann ein, als der Papst Innozenz VIII. gerade im Sterben liegt und deshalb ein neues Oberhaupt des Vatikans gewählt werden muss. Der spanische Kardinal Rodrigo Borgia versucht alles, um dieses Amt zu ergattern und spinnt dafür ein Netz aus Intrigen. Als es ihm tatsächlich gelingt, an die Macht zu kommen, verschafft er seinen Kindern Cesare, Lucrezia und Juan hohe Ämter im Vatikan, der von nun an von Mord, Vergewaltigung und Inzest geprägt ist.

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