Lizzie muss mit ihren Eltern und ihrem hyperaktiven kleinen Bruder Matt alle Probleme durchstehen, die das Erwachsenwerden so mit sich bringt. Damit sie nicht ganz alleine gegen diese Probleme ankämpfen muss, stehen ihr Miranda Isabella Sanchez und David Gordon immer zur Seite. Gordo kennt sie schon ihr ganzes Leben und hat daher auch eine enge Verbindung zu ihm. Wie in einer Episode von Miranda ungewollt verraten wird, war Lizzie in der 4. Klasse in Gordo verknallt. Lizzie merkt gar nicht, dass er ihr gegenüber sehr starke Gefühle hat. Natürlich hat sie auch einen Schwarm: Ethan Craft (Clayton Snyder). Aber der ist ausgerechnet der beliebteste Junge der Schule und auch ihre größte Feindin Kate Sanders ist an ihm interessiert. Die Diva ist Cheerleader auf Lizzies Schule. Hintergrund-Gag ist immer Lizzies selbstgezeichnetes Ich, welches die Handlung moderiert.

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