Das tödliche T-Virus der Umbrella Corporation verwüstet weiterhin die Erde und verwandelt die menschliche Bevölkerung in fleischfressende Untote. Alice (Milla Jovovich), der Menschheit letzte Hoffnung, erwacht im Herzen Umbrellas geheimster Operations-Anlage und enthüllt mehr von ihrer mysteriösen Vergangenheit, während sie den Komplex erforscht und mit Hilfe der Spionin Ada Wong (Bingbing Li) zu entkommen versucht. Auch ihr alter Freund Luther West (Boris Kodjoe) ist mit einem Trupp Retter auf dem Weg zu ihr. Doch das Entkommen ist schwierig, denn der Bunker-Komplex von Umbrella besteht aus zombieverseuchten Großstadtsimulation, die zu durchqueren sind. So müssen Alice und ihre Begleiter sich als durch Städte wie Tokio, New York oder Moskau schauen, um ans Tageslicht und der Rettung der Menschheit ein Stück näher zu kommen.

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