Jerry Seinfeld (Jerry Seinfeld) und George Costanza (Jason Alexander) sind beste Freunde. Jerry ist Komiker, George ist ... nun, eigentlich nichts. Er hat zwar gelegentlich einen Job, oft aber auch keinen, was eine Geldknappheit verursacht. Nachbar Kramer (Michael Richards) geht in Jerrys Wohnung ein und aus und stürzt meist plötzlich mit einem schwungvollen Auftritt zur Tür hinein (die anscheinend immer offen ist). Auch er hat keinen Job, dafür immer wieder völlig absurde Ideen, wie er an Geld kommen könnte. Das funktioniert zwar nur selten, dennoch lebt er offenbar ganz gut. Wovon, ist nicht zu ergründen. Auch Jerrys Ex-Freundin Elaine Benes (Julia Louis-Dreyfus) verbringt viel Zeit mit den drei Männern. Dabei bedienen sich alle ohne zu fragen aus Jerrys Kühlschrank. Gemeinsam streiten sie über Belanglosigkeiten des Alltags und philosophieren über Nebensächlichkeiten ("Warum sind Fische so dünn?" - "Weil sie nur Fisch essen"). Die vier Freunde sind völlig beziehungsunfähig und deshalb nie für lange Zeit liiert. Ein Grund zur Trennung findet sich immer. Jemand spricht zu leise, lacht merkwürdig, mag die falschen Werbespots, hat zu große Hände, isst Erbsen einzeln oder wird schlimmstenfalls von den Eltern gemocht. Nur George heiratet einmal beinahe. Dann stirbt seine Zukünftige jedoch an einer Klebstoffvergiftung, weil sie besonders billige Briefumschläge abgeleckt hatte (auf deren Kauf der geizige George bestand), in denen die Einladungskarten für die Hochzeit verschickt werden sollten. Trauer findet nicht statt, ebenso wenig wie irgendein anderweitiger besinnlicher Moment jemals Bestandteil der Serie ist. Jeder ist sich selbst der Nächste, und für einen Dollar würde er jeden verraten und verkaufen. Der Postbote Newman (Wayne Knight) nervt Jerry schon durch seine gelegentliche Anwesenheit. Beide hassen sich innig. Mit Kramer heckt Newman manchmal beknackte Ideen aus.

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