Der Waisenjunge Nathan Drake (Tom Holland) hat sich schon seit frühester Kindheit für Schatzsuche begeistert. Als er als junger Erwachsener auf den erfahrenen Abenteurer Victor Sullivan (Mark Wahlberg) trifft, wird aus den einstigen Tagträumen Realität. Gemeinsam wollen die beiden den riesigen Goldschatz des berühmten Entdeckers Ferdinand Magellan bergen, der seit 500 Jahren irgendwo auf der Welt verborgen liegt. Dafür müssen sie jedoch mit der schlagfertigen und undurchsichtigen Chloe Frazer (Sophia Taylor Ali) zusammenarbeiten. Auch der skrupellose Moncada (Antonio Banderas), dessen Familie vor vielen Jahrhunderten im Besitz des Schatzes war, erhebt Anspruch auf die Beute. Um das Erbe Magellans in seinen Besitz zu bringen, ist ihm jedes Mittel recht. Es beginnt ein Wettlauf um das Gold: Nate und Sully müssen ihr Kombiniergeschick beweisen, um den Schatz vor dem Schurken zu erreichen.

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